Endometriale Effektivität von Gestagenen: Aussagekräftig nur Biopsiestudien! Beispiele Dienogest und NETA

Fragestellung

Die endometriale Effektivität von Gestagenen wird nahezu durchweg in „Transformationsdosen“ angegeben, die im Kaninchenmodell bestimmt wurden. Anscheinend kritiklos scheinen die Autoren immer die gleichen Literaturstellen zu übernehmen. An zwei Beispielen mit eigenen Studien für Dienogest und Norethisteronacetat (NETA), für die Transformationsdosen/Zyklus von 6 mg bzw. 50 mg angegeben werden, wird gezeigt, dass diese Daten nicht auf den Menschen übertragen werden dürfen.

Methodik und Patientinnen

Studie 1 – erste Dosisfindungsstudie mit Dienogest (Mueck AO et al. 1996; Menopause 3: 242). 2 mg Estradiolvalerat 2 mg/die kontinuierlich kombiniert mit Dienogest 0.5, 1, 2 und 4 mg/die, jeweils 20 postmenopausalen Frauen, prospektive randomisierte Studie. Endometriale Histologie nach 6 Monaten mittels Aspirationskürettage. Biopsien vor Studie nicht regelmäßig, daher nur Pilotstudie. Demgegenüber Studie 2 genau entsprechend den EMEA (CPMP) Zulassungsbestimmungen durchgeführt und bewertet (unpublished data): Kombipflaster, 0.025 mg Estradiol + 0.125 mg NETA/die. 411 postmenopausale Frauen (48 bis 70 Jahre); einjährige Studie. Vor und nach Studie Endometriumbiopsien mittels Aspirationskürettage. Verblindende Beurteilung im Vergleich zu histologischen Präparaten aus einer altersgleichen Kontrollgruppe durch 3 Pathologen. Intention-to-treat (ITT)-Population mit 379 Frauen (92%) definiert als Teilgruppe mit auswertbaren Endometriumbiopsien unabhängig von erreichten Behandlungszeiten; Per-Protocol (PP)-Population mit 277 Frauen (67%) Teilgruppe ohne jegliche Protokollverletzungen, d.h. mit Biopsien genau vor und nach einjähriger Studie..

Ergebnisse

Studie 1 – entsprechend festgestellter Relation atrophisches/proliferatives Endometrium und unter Berücksichtigung auch der Blutungen wurde für Dienogest eine optimale Tagesdosis von ca. 2 – 2,5 mg bestimmt! Studie 2 – insgesamt 3 Endometrium-hyperplasien (ohne Atypien) bei zweiter Biopsie, damit Inzidenz in der ITT-Population unter 1% (0,79%) und in der PP-Population 1,08%, welche der natürlichen Hyperplasierate gleichaltriger unbehandelter postmenopausaler Frauen entspricht. Amenorrhoe-Rate ab Zyklus 4 ca. 80%. Damit ist die endometriale Sicherheit nach den EMEA-CPMP Kriterien nachgewiesen.

Schlussfolgerung

Für Dienogest ergibt unsere Biopsiestudie bei Behandlung mit 2 mg E2val/die (E2 Spiegel ca. 60 pg/ml) eine Transformationsdosis/Zyklus von ca. 60-70 mg bestimmt, d.h. 10fach höher als üblicherweise angegeben! Für NETA liegt die Transformationsdosis dagegen weit niedriger als angegeben, in unserer Studie mit transdermalem E2 (ca. 30 pg/ml E2-Spiegel), ca. 4 mg NETA/Zyklus. Extrapoliert man auf orales E2, das etwa 60 pg/ml liefert (entsprechend 1-2 mg E2, 2 mg E2val), dann liegt die Transformationsdosis/Zyklus sicher nicht höher als 10 mg, und nicht wie nahezu immer angegeben bei 50 mg (und höher)! Der Vergleich mit eigenen Biopsiestudien zeigt somit, dass die üblicherweise angegebenen Transformations-dosen völlig falsch sind, d.h. keinesfalls auf die Behandlung von postmenopausalen Frauen übertragen werden dürfen. Obwohl dieser Vergleich mit Biopsiestudien sehr nahe liegt, findet sich auffallenderweise kaum ein entsprechender Hinweis in der gängigen Literatur.