Neue Forkhead Box L2 (FOXL2) Mutation als Ursache einer ovariellen Dysfunktion im Rahmen des Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndroms (BPES)?

Anhand eines Fallbeispiels stellen wir hier eine neuartige, bisher weder in der Literatur noch in einschlägigen genetischen Datenbanken beschriebene Mutation im Forkhead Box L2 (FOXL2)-Gen im Rahmen von Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom (BPES) vor. Diese ist offenbar mit einer ovariellen Dysfunktion assoziiert und dem BPES-Typ I zuzurechnen.

Fallvorstellung

Die 30-jährige Patientin stellte sich erstmal im Februar 2024 mit einer seit 5 Jahren bestehenden Oligomenorrhoe und Kinderwunsch in unserem LMU-Hormon-und Kinderwunschzentrum vor.
Im Alter von 17 Jahren war auswärts bei primärer Amenorrhoe ohne weitere Abklärung die Verordnung eines oralen kombinierten Kontrazeptivums erfolgt, mit nachfolgend regelmäßigen zyklischen Abbruchblutungen. Thelarche und Pubarche waren etwa im 14. Lebensjahr aufgetreten. Im Alter von 25 Jahren (2018) kam es trotz Pilleneinnahme zu einem Ausbleiben der Monatsblutungen. Sechs Monate später wurde das orale Kontrazeptivum abgesetzt, wobei nachfolgend Periodenblutungen alle 3 Monate und variierender Blutungsdauer von 1 bis 7 Tagen auftraten. Bei der weitergehenden auswärtigen Abklärung (September/Oktober 2018) wurde eine Anti-Müller-Hormon-Konzentration (AMH) von 0,5 ng/ml bei erhöhtem Follikelstimulierendes Hormon (FSH) von 29 IU/l (bei der Kontrolle 18 IU/l) gemessen. Die vaginalsonographische Untersuchung der Ovarien sei „unauffällig“ gewesen. Bei Verdacht auf eine primäre Ovarialinsuffizienz (POI) erfolgte eine Karyotypisierung (46, XX) sowie eine Fragile X Messenger Ribonukleoprotein 1 (FMR1)-Mutationsuntersuchung (unauffällig). Im Januar 2019 erfolgte eine erneute laborchemische Kontrolle mit normalem FSH-Wert von 7 IU/l, bei vaginalsonographisch „multizystisch verändertem Ovar rechts“ und nicht darstellbarem Ovar links.
Die Patientin wurde aufgeklärt, dass die Ursache ihrer Zyklusstörung auf ein Polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) zurückzuführen sei und dementsprechend beraten. Eine weiterführende Diagnostik oder spezifische Therapieempfehlung erfolgten nicht.
Bei der initialen Vorstellung bei uns zeigte die vaginalsonographische Untersuchung einen normalen Uterus mit einer Endometriumsdicke von 4 mm, normalgroßen Ovarien und einen AFC (Antral-Follikel-Account) von 12. Das AMH lag bei 3.3 ng/ml, bei erhöhtem FSH (18 IU/l) und LH (13,7 U/l), das Östradiol lag bei 28 pg/ml (Zyklustag 9).
Die Patientin berichtet, dass im Kindesalter eine operative Korrektur am Auge aufgrund eines Blepharophimose-Syndroms durchgeführt worden war, auch sei beim Vater ebenfalls im Kindesalter die operative Korrektur einer Ptose erfolgt.

Zusammenfassung

In Zusammenschau der Gesamtsituation lag für uns der dringende Verdacht auf das Vorliegen eines vom Vater vererbten Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndroms (BPES) Typ 1 vor und es wurde mit der Patientin eine FOXL2-Mutationsanalyse besprochen. Dabei wurde in den Exom-weiten Sequenzdaten eine heterozygote Mutation im FOXL2-Gen (c.382T>A, P. (Trp128Arg)) festgestellt.
Bei dieser Mutation handelt es sich um eine Missense-Variante und sie betrifft eine mäßig konservierte Aminosäure, welche bisher weder in der Populationsdatenbank gnomAD noch in den Variationsdatenbanken ClinVar oder LOVD vertreten ist. Auch ist die Variante bislang nicht in der Literatur beschrieben. Die in silico-Vorhersage prognostiziert eine schädigende Wirkung der Variante auf die Proteinfunktion und wird als „wahrscheinlich pathogen“ eingestuft.
Heterozygote pathogene Varianten im FOXL2-Gen im Rahmen eines BPES Typ I sind bei weiblichen Nachkommen mit einer ovariellen Dysfunktion/POI assoziiert.

Blepharophimose-Ptosis-Epicanthus-inversus-Syndrom (BPES)
Das BPES ist eine angeborene komplexe Augenfehlbildung mit vier charakterisierten Merkmalen: Blepharophimose, Ptosis, Epicanthus inversus sowie Telekanthus [Stromme et al., 1996]. Die Erkrankung tritt mit einer Prävalenz von 1: 50 000 auf [Verdin et al., 2004]. Beim BPES werden zwei Formen unterschieden, wobei der BPES-Typ I neben dem Augenphänotyp mit einer POI assoziiert ist [Rehnitz et al., 2018]. Demgegenüber wird beim BPES-Typ II die Kernsymptomatik lediglich durch den Augenphänotyp ohne POI definiert [Strømme et al., 1996]. In Abhängigkeit von der Penetranz der Genveränderung kommt es entweder zum BPESTyp I oder II. Der BPES-Typ I resultiert auch in Mutationen, die den kompletten Verlust der Proteinfunktion zur Folge haben können [Rehnitz et al., 2018].
Ursächlich für das BPES-Typ I und II sind Mutationen im Forkhead-box-L2 (FOXL2)- Gen, welche autosomal dominant vererbt werden. Das FOXL2-Gen liegt auf Chromosom 3 (3q22–23) codiert den Forkhead-Transkriptionsfaktor 2 (FOXL2) aus der Familie der Winged-helix/forkhead-Transkriptionsfaktoren [Rehnitz et al., 2018]. Der FOXL2 wird im mesenchymalen Gewebe des fetalen Augenliedes und in follikulären Granulosazellen exprimiert [Park et al.,2014].
Die Rolle von FOXL2 im Ovar wird durch die transkriptionelle Aktivierung von Genen vermittelt, die an der Follikulogenese, endokrinen Signaltransduktion und Differenzierung der Granulosazellen sowie Zellregulation, Proliferation und Apoptose beteiligt sind [Tucker et al., 2022]. Im postnatalen Ovar beeinflusst das FOXL2 die Reifungsschritte der Primordialfollikel in Sekundärfollikel. In tierexperimentellen Versuchen führte eine Inaktivierung von FOXL2 in den Ovarien zu einer vorzeitigen Atresie der Primordialfollikel und somit zum Ausbleiben der Reifung zum Sekundärfollikel [Méjécase et al.,2021]. Einige Daten deuten darauf hin, dass FOXL2 durch Interaktion mit dem Steroidogenic factor-1 (SF-1) an der AMH-vermittelnden Regulierung der Follikulogenese beteiligt sein könnte. Mutationen im FOXL2-Gen, insbesondere beim BPES-Typ I führen zu einer FOXL2 abhängigen inadäquaten Signaltransduktion zwischen dem SF-1 und dem AMH-Promotor der Sekundärfollikel und somit zur vorzeitigen Aktivierung der Primordialfollikel [Méjécase et al., 2021]. Die resultierende ovarielle Dysfunktion scheint mehrere Schritte der Follikulogenese zu beeinflussen und führt somit zu vorzeitigen Erschöpfung der ovariellen Reserve [Adhikari et al., 2009].
Die genauen molekulargenetischen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Mehr als 100 Mutationen im FOXL2 Gen sind bisher beim Menschen beschrieben [Crisponi et al., 2001, Kaur et al., 2011].

Diskussion:

Wir beschreiben hier eine neue, bisher unbekannte Mutation im FOXL2-Gen und es handelt sich dabei offenbar um eine Missense-Variante mit sehr wahrscheinlich schädigender Wirkung auf die Funktion des FOXL2-Proteins. Heterozygote pathogene Varianten im FOXL2-Gen insbesondere im Rahmen eines BPES-Typ I sind bei weiblichen Nachkommen mit einer ovariellen Dysfunktion und POI assoziiert.
Während die Penetranz beim BPES für den Phänotyp der Augenfehlstellung vollständig ausgeprägt ist, ist die Manifestation der ovariellen Dysfunktion variabel.
Bei unserer Patientin war nach weitgehend unauffälliger Pubertätsentwicklung eine primäre Amenorrhoe aufgefallen. Nach der ex juvantibus eingesetzten „Therapie“ mittels oraler Kombinationspille und einer 3 Monate nach Absetzen aufgetretenen Oligomenorrhoe waren die Hormonwerte (AMH 0,5 ng/ml; FSH 29 IU/l) zunächst recht typisch für das Vorliegen einer POI. Entsprechend kann die vom damaligen Frauenarzt offenbar getroffene Einordnung als PCOS nicht nachvollzogen werden. Angesichts der Vorstellung bei uns ergab sich eine abweichende Befundkonstellation: die AMH-Konzentration von 3,3 ng/ml und der AFC von 12 entsprechen einer für das Alter der Patientin (30a) weitgehend normalen ovariellen Reserve, wobei das FSH von 18 IU/l hier eher an eine gestörte FSH-Signaltransduktion im Sinne eines Resistant Ovary Syndroms (ROS) denken lässt. Ein ROS resultiert bei normaler ovarieller Reserve und meist auch normalem Follikelbesatz von einer gestörten Interaktion zwischen FSH und dem FSH-Rezeptor bzw. einer gestörten post-FSH-Rezeptor Signaltransduktion. Angesichts der komplexen Funktionen des FOXL2-Proteins bei Follikulogenese, ovarieller Signaltransduktion und -Funktion, sind die konkreten Effekte der hier erstmals beschriebenen heterozygoten Missens-Mutation noch nicht abzusehen. Auch wenn die Hormonbefunde angesichts der
Bestimmung zu unterschiedlichen Zeitpunkten und durch unterschiedliche Labore vorsichtig bewertet werden müssen, erscheint die durch AMH-Konzentration und AFC dokumentierten Hinweise auf eine signifikante Erholung der ovariellen Reserve durchaus bemerkenswert.
Derartige Verläufe wurden nach unserer Kenntnis bisher jedenfalls nicht im Rahmen bekannter FOXL2-Mutationen bzw. des BPES-Typ I beschrieben. Weitere Hinweise zur funktionellen ovariellen Reserve dieser Patientin könnten sich ggf. im Verlauf einer kontrollierten hormonellen Stimulation mittels exogenem FSH ergeben, sofern diese angesichts des unerfüllten Kinderwunsches der Patientin im weiteren Verlauf indiziert und gewünscht werden sollte, denn beim ROS sind angesichts der gestörten FSH-FSH-Rezeptor-Signaltransduktion im Regelfall deutlich verminderte ovarielle Reaktionen mit entsprechend geringen Anzahl der Oozyten zu erwarten. Hierüber und vor allem auch zu dem 50%-BPES-Risiko möglicher Kinder müsste das Paar jedenfalls noch eingehend aufgeklärt werden.

Schlussfolgerung

Bei Frauen mit Zyklusstörungen sowie verminderter ovarieller Reserve (DOR; dimished ovarian reserve) oder POI, die für diese Erkrankung charakteristische Augenbefunde aufweisen, sollte vor allem an ein BPES -Typ I gedacht werden und eine FOXL2-Gen Mutationsanalyse erfolgen.
Eine frühzeitige Diagnosestellung ist entscheidend und sollte zu einer frühzeitigen Überweisung in ein Hormon- und Kinderwunschzentrum erfolgen. Eine sorgfältige Beratung ist insbesondere für Patientinnen mit Kinderwunsch von entscheidender Bedeutung und sollte interdisziplinär erfolgen. Im vorliegenden Manuskript wird eine bisher unbekannte, heterozygote pathogene Form einer FOXL2-Genmutation beschrieben, welche offenbar mit der ovariellen Funktion und Reserve interferiert.