Kirstin Weiss

Kristin Weiss

siRNA-vermitteltes Silencing des Stammzellmarkers Msi1 führt zur Hemmung des Endometriumkarzinoms in vivo

Kristin Weiss, Heike Müller-Uthoff, Prof. Dr. Ludwig Kiesel, PD Dr. Burkhard Greve, PD Dr. Martin Götte

Einleitung:

Die Endometriumhyperplasie ist durch eine hormonabhängige erhöhte Proliferation des Endometriums charakterisiert. Hormonelle Veränderungen in der Perimenopause sowie eine postmenopausale Hormontherapie begünstigen die Entstehung einer Endometriumhyperplasie, eines Risikofaktors der Entwicklung eines Endometriumkarzinoms (1,2). Die erhöhte Expression des adulten Stammzellmarkers Msi1 ist mit erhöhter Proliferation endometrialer Epithelzellen und der Pathogenese des Endometriumkarzinoms verknüpft (3,4).

Fragestellung:

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Evaluation der experimentellen Hemmung endometrialer Tumorstammzellfunktionen als möglichem Therapieansatz für die postmenopausale Endometriumhyperplasie und das Endometriumkarzinom.

Material und Methoden: In Xenograft-Experimenten wurde die humane Endometriumkarzinomzelllinie Ishikawa in immundefiziente SCID-Mäuse injiziert und das Tumorvolumen bestimmt (t=0-42d). Eine Kontrollgruppe (n=15) wurde mit Kontroll-siRNA, und die Msi1-Gruppe (n=15) mit gegen Msi1 gerichteter siRNA behandelt. Die Genexpression im Tumorgewebe und in transfizierten Zellinien wurde mittels qPCR und TaqMan low density PCR-Arrays untersucht.

Ergebnisse:

siRNA-vermitteltes silencing von Msi1 führte zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums in vivo. qPCR-Analysen wiesen eine signifikante Hemmung der Telomeraseexpression in der Msi1-Gruppe als möglicher mechanistischer Grundlage dieser Beobachtung nach. Die PCR-Array-Analysen zeigten eine Hemmung weiterer Stammzell-Signalwege auf, die zurzeit mittels qPCR unabhängig validiert werden.

Schlussfolgerungen:

Unsere Daten im vorklinischen Tiermodell deuten darauf hin, dass die Hemmung endometrialer (Tumor)stammzellfunktionen einen wichtigen neuen Ansatz zur Therapie post- und perimenopausaler Endometriumhyperplasien und des Endometriumkarzinoms liefern könnte.

Literatur:

(1) Pinkerton JV, Goldstein SR. Menopause. 2010;17:642. (2) Furness S et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009;CD000402. (3) Götte M et al. J Pathol. 2008;215:317. (4) Götte M et al. Int J Cancer. 2011;129:2042.